Brugada Syndroom(Josep Brugada, Ramon Brugada en Pedro Brugada)

 

 

Inleiding
De meerderheid van gevallen van plotselinge hartdood als gevolg van ventrikelfibrilleren wordt geassocieerd met hartziekten, in het bijzonder bij ziekten van de coronairvaten. Plotselinge hartdood bij een normaal hart treedt zelden op.

Oorzaken van plotselinge hartdood zijn:

·         Brugada syndroom;

·         Pre-excitatie syndroom;

·         Long QT syndroom(LQTS).

 

Geschiedenis

In 1986 werd er een nieuw syndroom beschreven door de de gebroeders Brugada. E.e.a. naar aanleiding van  een driejarig Poolse jongen. Hij was diverse keren plots bewusteloos geraakt en verscheidene keren door zijn vader gereanimeerd. Zijn zusje was reeds overleden op tweejarige leeftijd, na verschillende periodes van plots syncope. Op het moment van overlijden stond dit meisje onder maximale medische behandeling bestaande uit medicatie en een éénkamer- pacemaker.
Het elektrocardiogram van deze twee kinderen vertoonde dezelfde heel typische kenmerken.Het syndroom is nu bekend als het Brugada syndroom. Dit syndroom kan acute hartdood veroorzaken bij schijnbaar gezonde personen met een normaal gevormd en functionerend hart.

Het is merkwaardig dat de inboorlingen van de Filippijnen al tientallen jaren vertrouwd zijn met deze vorm van plotse dood. Zij noemen het bangungut. Dit is te vertalen als : schreeuw gevolgd door plots overlijden tijdens de slaap. Ook in Japan kent men dit als pokkuri. In Thailand spreekt men van lai tai . De overlevering wil dat de geesten van jonge weduwen deze jonge mensen, meestal mannen, kwamen halen. Daarom gingen de meeste jonge mannen slapen, verkleed als vrouw in de hoop dat zij dan door de geesten niet zouden herkend worden. In de praktijk kwamen zij natuurlijk bedrogen uit.

 

ECG-patroon
Het Brugada syndroom wordt geassocieerd met een vreemd patroon op het  elektrocardiogram (ECG) bestaande uit een pseudo-RBBB als gevolg van opgetrokken J-punt, een persisterend ST-segment elevatie en negatieve T-top in de afleidingen V₁ tot V₃ en (rechter pre-cordiale afleidingen). In zeldzame gevallen wordt dit gezien in de onderwand afleiding; het betreft hier patiënten met een unieke mutatie.

Er zijn drie verschillende patronen van ST-elevatie beschreven:

·         In het klassieke Brugada type 1 ECG(Zie ECG 1) daalt de ST-elevatie(2 mm) met een positieve welving en gaat over in een T inversie. Dit wordt ook het “coved type” Brugada patroon genoemd;

·         Het type 2(zie ECG 2) en type 3(zie ECG 3) heeft een zadelvormige ST-segment configuratie waarbij de ST-elevatie daalt tot de basislijn en gaat dan over in een positieve of bifasische T top. Bij het type 2 is de ST-elevatie 1 mm en daalt niet tot de basislijn. Bij het type 3 is de ST-elevatie <1 mm en daalt het middensegment van het ST-segment tot aan de basislijn;

·         De brede S top in de linker laterale afleidingen die karakteristiek zijn bij een RBBB ontbreken bij de meeste patiënten met Brugada syndroom;

·         Het PR-interval is normaal of licht verlengd;

·         Het QT-interval is normaal of verkort.

 

Er kunnen spontane veranderingen optreden van deze ECG afwijkingen. Op sommige momenten kunnen deze patiënten een volkomen normaal ECG vertonen. De ST afwijkingen kunnen farmacologisch worden beïnvloed. Flecaïnide, Procaïnamide of Ajmaline kunnen de ST veranderingen doen toenemen. Isoprenaline daarentegenover doet de afwijkingen afnemen.

Brugada patroon en syndroom
Het karakteristieke ECG patroon is slechts een onderdeel van de criteria voor de diagnose Brugada syndroom. Van patiënten die de typische ECG eigenschappen hebben maar verder geen andere klinische criteria wordt gezegd dat zij het Brugada patroon hebben maar niet het Brugada syndroom.

Epidemiologie
Het Brugada syndroom komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Vooral in Azië is het veel voorkomend. Het Brugada syndroom komt vaak voor in Azië(zie geschiedenis).

Oorzaak
Een verscheidenheid van factoren kunnen bijdragen aan de klinische symptomen van het Brugada syndroom.
Wanneer de afwijkingen aanwezig zijn op het ECG als gevolg van mutatie van het cardiaal natrium kanaal gen SCN5A, spreken we van primaire Brugada golven. Worden de ECG-afwijkingen zichtbaar als gevolg van bijvoorbeeld autonome tonus, koorts, het gebruik van cocaine, psychotropische medicamenten, flecaïnide en procaïnamide, dan spreken we van secundaire secundaire Brugada golven.

Mutaties in het cardiale natriumkanaal gen is bij 18 tot 30 percent van de families met het Brugada syndroom gevonden.
Het defecte myocard natriumkanaal vermindert de natriuminstroom daarbij de duur van het normale actiepotentiaal verminderend. Bovendien verkort een voorbijgaande uitstroom, I(to) genaamd, in het epicard van de rechterventrikel het actiepotentiaal verder.

De relatie tussen natrium kanaal abnormaliteit en het ST-segment elevatie is niet geheel duidelijk. Het ventrikulaire myocard is samengesteld uit tenminste drie verschillende elektrofysiologische celtypes: epicardiale, endocardiale en M-cellen. De ST-segment elevatie bij het Brugada syndroom is mogelijk het gevolg van een verandering in het actiepotentiaal in de epicardiale en mogelijk in de M cellen, maar niet in de endocardiale cellen. De verspreiding van de repolarisatie over de ventrikelwand, wat het meest uitgesproken is in de rechterventrikel, resulteert in een transmuraal voltage verschil, wat op het electrocardiogram te zien is als een ST-elevatie. Zie figuur 1 en figuur 2
Als gevolg van dit potentiaalverschil kan er spontaan een stroom ontstaan.
Hoe bovenstaande leidt tot ventriculaire tachycardieën wordt later beschreven, maar zoals bij de ST-elevatie, wordt VT en VF mogelijk veroorzaakt door de heterogeniteit van de cardiale actiepotentiaal in de drie lagen van de myocardcellen en in het epicard zelf.

Gerelateerde aandoeningen;

Mutaties in hetSCN5A gen zijn ook gezien bij andere elektrofysiologische afwijkingen:

·         Congenitaal long QT syndroom type 3;

·         Congenitaal Sick Sinus Syndroom;

·         Familiaire gedilateerde cardiomyopathie met geleidingstoornissen en gevoelig voor atriumfibrilleren.

 

Het verschil in klinische symptomen zijn waarschjnlijk het gevolg van de elektrofysiologische verschillen geïnduceerd door de specifieke mutaties.

In een onderzoek waarbij 13 patiënten met een long QT syndroom type 3 intraveneus flecaïnide werden toegediend trad bij 12 van hen een verkorting van de repolarisatie en het QT-interval op. Bij 6 van hen ontwikkelde zich een ST-segment elevatie in V₁ tot V₃ vergelijkbaar met dat van het Brugada syndroom. Dit doet vermoeden dat er een overlap is tussen het Brugada syndroom en long QT type 3.

Structurele afwijkingen

Het Brugada syndroom wordt niet geassocieerd met structurele afwijkingen. Standaard cardiaal onderzoek, zoals echocardiografie, X-ECG, en MRI  laten over het algemeen geen structurele afwijkingen zien. Je kunt het Brugada syndroom het beste omschrijven als een stoornis die voorkomt bij schijnbaar gezonde harten. Er is echter enig bewijs dat er subtiele structurele of microscopische afwijkingen zijn bij het Brugada syndroom waaronder dilatatie van de outflow tract van de rechterventrikel, en plaatselijke ontstekingsreacties en fibrosis.

Verder bewijs van microscopische afwijkingen bij het Brugada syndroom werd geleverd van een onderzoek van 18 patiënten die endomyocardiale bioptie kregen. Hoewel noninvasief onderzoek bij alle 18 patiënten geen afwijkingen aantoonden, hadden alle 18 tekenen van microscopisch structurele afwijken waarvan bij 14 van hen tekenen van myocarditis van de rechterventrikel hadden.

 

Aritmogeniteit

De meest voorkomende ritmestoornis bij het Brugada syndroom zijn ventriculaire ritmestoornissen, alhoewel er ook bewijs is voor een verhoogde incidentie van atriumfibrilleren.

 

Ventriculaire aritmieën

Ventrikelfibrilleren kan optreden vanwege de heterogeniteit van de refractaire periode als gevolg van de aanwezigheid van normale en gemuteerde natriumkanalen in hetzelfde weefsel. Elektrische heterogeniteit in het epicard van de rechterventrikel is aanleiding voor het ontstaan van snel op elkaar volgende gekoppelde premature ventriculaire slagen die, door middel van een re-entry mechanisme, ventrikelfibrilleren kunnen veroorzaken.

Een andere mogelijkheid is dat de plaatselijke vertraagde impulsgeleiding door de rechterventrikel bijdraagt aan de aritmogeniteit. De geleidingsvertraging is het gevolg van  of de verminderde natriumstroom of subtiele interstitieële fibrose of ontstekingsreactie. De mogelijk significantie van de geleidingsvertraging is minder duidelijk dan de heterogeniteit van de actiepotentiaal en het geheel is nog gecompliceerder door de mogelijke overlapping met andere aritmie syndromen, in het bijzonder de aritmogene rechterventrikel dysplasie.

 

Atrium fibrilleren

Patiënten met het Brugada syndroom hebben ook een verhoogd risico op atriale ritmestoornissen wat past bij de natrium kanaal afwijking.

 

Overeenkomst met ARVD

Het Brugada ECG-patroon kan een vroeg symptoom zijn van de aritmogene rechterventrikel dysplasie. De aritmogene rechterventrikel dysplasie is een erfelijk bepaalde stoornis die de in hoofdzaak de rechterventrikel betreft. Kenmerkend hierbij is dat het myocard van de rechterventrikel wordt vervangen door vet met verlittekende myocardcellen en fibreus weefsel.

Patienten met een aritmogene rechterventrikel dysplasie hebben afwijkingen in de rechterventrikel die te zien zijn met echocardiografie en op MRI. Dit in tegenstelling tot de grote meerderheid van patiënten met het Brugada syndroom waarbij geen structurele afwijkingen te zien zijn op echocardiografie of MRI.

 

Autonome tonus

Een onbalans tussen sympathische en parasympathische tonus kan belangrijk zijn bij het ziektebeeld van het Brugada syndroom, wat gesuggereerd wordt door het nachtelijk optreden van de aritmieën en de typische ECG veranderingen door farmacologische modulatie van de autonome tonus.

 

Criteria bij de diagnose

Het Brugada syndroom is nog niet goed gedefinieerd en het vaststellen van de diagnose is vaak moeilijk. Het ECG en klinische kenmerken zijn beiden belangrijk. Het hebben van de typische veranderingen van het Brugada ECG-patroon op het ECG alleen is niet hetzelfde als het hebben van het Brugada syndroom.

 

Type 1:

Aanwezigheid van type 1 ST-segment elevatie in meer dan één rechts precordiale afleiding (V₁ - V₃), plus tenminste één van de volgende criteria:

·         Gedocumenteerd ventrikelfibrilleren;

·         Polymorfe ventriculaire tachycardieën;

·         Plotselinge dood bij <45 jaar in de familie anamnese;

·         Type 1 ST-elevatie bij familieleden;

·         Elektrofysiologsche opwekbaarheid van ventriculaire tachycardieën;

·         Onverklaarbare syncope suggestief voor tachycardieën;

·         Nachtelijke ademstilstanden.

 

Type 2 en type 3:

Aanwezigheid van type 2 of type 3 ST-segment elevatie in meer dan één rechts precordiale afleiding onder normale omstandigheden met een conversie naar type 1 na toediening van een natrium kanaal blokker plus tenminste één van de volgende criteria:

·         Gedocumenteerd ventrikelfibrilleren;

·         Polimorfe ventriculaire tachycardieën;

·         Plotselinge dood bij <45 jaar in de familie anamnese;

·         Type 1 ST-elevatie bij familie leden;

·         Elektrofysiologsche opwekbaarheid van ventriculaire tachycardieën;

·         Onverklaarbare syncope suggestief voor tachycardieën;

·         Nachtelijke ademstilstanden.

 

Medicamenteus geïnduceerde conversie van type 3 naar type 2 ST-segment elevatie wordt als niet relevant beschouwd bij de diagnose voor het Brugada syndroom.

Niet alle patiënten met type 2 of type 3 Brugada ECG moeten een medicamenteuze test ondergaan. Bij patiënten met een gedocumenteerd ventrikelfibrilleren, polymorfe  ventriculaire tachycardie, onverklaarbare syncope suggestief voor tachycardieën en nachtelijke ademstilstanden is dit niet noodzakelijk. De meeste van deze patiënten krijgen een Implantable Cardioverter Defibrillator ongeacht de resultaten van de medicamenteuze test.

 

Medicamenteuze test

Onder de patiënten met het Brugada type 2 of type 3 ECG-patroon kan het Brugada type 1 ECG patroon soms ontmaskerd worden door natriumkanaal blokkers. (bv flecainamide, procainamide of ajmaline). De sensitivity van deze farmacologische test met deze medicamenten varieert van 100% tot 15%.

 

De aanbevolen dosering voor het Brugada syndroom is:

• Flecaïnide: 2 mg/kg in 10 minuten intraveneus of 400 mg p/o;
• Procaïnamide: 10 mg/kg in 10 minuten intraveneus.

De test dient plaats te vinden onder continue ECG-bewaking. Zie ECG 4 is een voorbeeld van een Brugada type 2. ECG 5 is van de zelfde patiënt na procaïnamide 500 mg i.v. Er ontstaat nu een type 1 Brugada.

Indicaties om de test te onderbreken zijn:

·         Ontstaan van een diagnostisch type 1 Brugada ECG;

·         Een ≥ 2 mm stijging van ST-segment elevatie bij patiënten met een type 2 Brugada ECG;

·         Het ontstaan van premature ventriculaire slagen of ander aritmieën;

·         Verbreding van het QRS complex met 30%.

 

 

 

Klinische symptomen en risico stratificatie

Alle klinische symptomen zijn gerelateerd aan levensbedreigende ventriculaire aritmieën. Plotselinge hartdood kan de eerste en enige event van het Brugada syndroom zijn wat optreedt bij een op de drie patiënten. De aritmieën treden gewoonlijk op tussen het 22 en 65^e levensjaar, meer s’nachts dan overdag en vaker tijdens de slaap dan tijdens wakker zijn. Plotselinge hartdood bij Brugada syndroom is niet gerelateerd aan inspanning. Opgeslagen ECG’s van implantable cardioverter defibrillators (ICD’s) hebben hebben vaak premature ventriculaire hartslagen laten zien die morfologisch identiek waren aan de prematuur ventriculaire complexen die ventrikelfibrilleren initieerden en die vaak gezien werden voor het ontstaan van de aritmie. De risico stratificatie begint gewoonlijk met de bepaling van de aan- of afwezigheid van de geassocieerde symptomen.
Opgemerkt dient te worden dat niet-induceerbaarheid van ventrikelfibrilleren tijdens elektrofysiologisch onderzoek geenszins betekent dat ventrikelfibrilleren niet het eerste en fatale symptoom kan zijn.dat

Behandeling

Hoewel farmacologische therapie geprobeerd is heeft alleen een implantable cardioverter-defibrillator (ICD) bewezen effectief te zijn.

 

Farmacologische therapie

Er zijn geen bewezen medicamenteuze behandelingen ter voorkoming van plotselinge hartdood bij het Brugada syndroom. In een onderzoek onder 63 patiënten werd bij 35 een ICD geïmplanteerd, medicamenteuze therapie met beta-blokkers en of cordarone werd toegepast bij 15 patiënten en 13 werden niet behandeld. Tijdens een 34 maanden follow-up was de incidentie van aritmieën bij alle drie de groepen gelijk, maar er waren geen doden bij de ICD groep in tegenstelling tot de 26 en 31% mortaliteit bij de andere twee groepen. Alle doden waren het gevolg van plotselinge hartdood. De conclusie was dat cordarone en beta-blokkers de patiënten geen bescherming bieden bij het Brugada syndroom tegen plotselinge hartdood.

 

Sudden Unexpected Nocturnal Death Syndrome

Een sudden unexpected nocturnal death syndrome(SUNDS, ook wel sudden unexpected death syndrome of SUDS) is beschreven geworden bij jonge ogenschijnlijk gezonde mannen uit zuid-oost azië. Dit syndroom heeft verschillende namen zoals “lai tai”(dood tijdens de slaap) in Thailand, “bangungut”(to rise and moan in sleep followed by death) in de Filippijnen, en “pokkuri”(unexpected SCD at night) in Japan.

Een meerderheid van de patiënten met SUNDS hebben dezelfde kenmerken op het ECG als bij Brugada syndroom. Deze associatie wordt bevestigd door de bevinding dat deze patiënten mutaties hebben in hetzelfde cardiale natriumkanaal gen, SCN5A, dat afwijkend is bij het Brugada syndroom.

Gebaseerd op deze gegevens kan geconcludeerd worden dat SUNDS en Brugada syndroom genetisch en functioneel dezelfde stoornis is. De behandeling van deze patiënten is daarom hetzelfde als bij het klassieke Brugada syndroom.